三、反思篇（二）

　　環境誘癌

　　患上癌癥的人會特別重視環境，儘管這種“重視”可能為時已晚。

　　癌癥是基因組病，但並不是所有基因復制發生錯誤均會引起癌癥。每一次細胞分裂時，有超過62億個DNA堿基對需要復制，在如此澔大的復制中出現某些錯誤不足為奇，甚至可能是生命活動的一部分。這些錯誤只在外界環境影響下，才能出現真正的持續的變異，引起癌癥。如果對癌癥發生中環境和基因遺伝兩種因素相對作用作一評估的話，兩者分別占70%-90%%和10%-30%。用哲學的語言就是內因是變化的根據，外因是變化的條件。外因通過內因起作用，但沒有外因變化就不能發生。

　　據統計，60%-70%的癌與生活行為不當有關，包括不恰當的飲食、吸煙、不良的情緒和缺少鍛煉。我們無法選擇基因遺傳，但可以改變環境，讓腫瘤的發生儘可能減少。認識環境致癌因素，有助於預防癌癥。世界衛生組織宣稱“1/3的癌癥可以預防”，就是指消除或減少環境致癌（圖3）。

圖3 癌癥與環境因素的關繫

　　吸煙已被世界衛生組織確定為肯定的致癌因素。70%的肺癌與吸煙有關，吸煙尚能誘導口腔癌、舌癌、胰腺癌、膀胱癌和前列腺癌。香煙中含有多種能導致DNA損傷進而突變的化學物質。吸煙的人平均減少壽命12年。在美國，因吸煙而死於肺癌的人數相當於每天墜落壹架大型噴氣式飛機。戒煙可減少癌癥發生，戒煙10-15年後患肺癌的風險會降低壹半。

       飲食中，高脂肪高熱量食物與結腸癌、胰腺癌和前列腺癌發生有關，而營養缺乏、高鹽食物則與食管癌、胃癌發生有關。過多的油炸食物也被認為是致癌因素。

       食用多種水果和蔬菜，少吃紅肉，可降低癌癥發生的風險。

       環境汙染，如汽車尾氣、有毒礦物質、放射性物質均與癌癥發生有一定關系。我在中東國家訪問時，談起癌癥，當地朋友總提到伊拉克戰爭。伊拉克的朋友說，近幾年，當地白血病的病人明顯增加，認為是由於戰爭中美國使用了一種“低鈾”彈。這到底是根據統計學調查，還只是他們對戰爭怨恨的發泄，不得而知。

       某些食物添加劑被認為有致癌作用。塑化劑，即增塑劑。塑化劑中“起雲劑”是一種合法食品添加物，由阿拉伯膠、乳化劑、棕櫚油及多種食品添加物混合制成，經常使用於果汁、果醬、飲料等食品中。但因棕櫚油價格昂貴，不法廠商用一種常見的增塑劑DEHP代替棕櫚油配制的有毒起雲劑，添加在食物中。若長期食用可能引起生殖系統異常，甚至造成癌癥。

       感染是某些癌癥的原因。乙型或丙型肝炎病毒感染可導致肝癌。在亞洲，90%以上的肝細胞癌由乙型肝炎病毒引起。從肝炎病毒感染-肝炎-肝硬化-肝癌，大約經歷30-40年。鼻咽癌在中國南方甚多見，90%的患者合並EB病毒感染。子宮頸癌在窮困地區發病率甚高，絕大多數由乳頭瘤病毒（HPV）感染引起。抗HPV疫苗是世界上第一個預防癌癥的疫苗，可有效預防宮頸癌的發生。

       幽門螺桿菌是被世界衛生組織認可的一類致癌因子。這是一種專門感染於胃的細菌。亞洲地區其感染率達50%-70%。中國的統計顯示胃癌的發生率與該種細菌感染率相壹致。

       生了癌癥以後，我仔細檢討了一生的生活行為。我不吸煙，但吸“二手煙”不會少；年輕時經濟拮據，談不上講究飲食，有什麽吃什麽；一生坎坎坷坷，壓力、憂慮經常有；工作繁忙，缺少運動，體重超重等等，很難講哪一種與癌癥發生有關，但可能都有一定關系。

       在具體病人，我們常常難以肯定哪一種或幾種因素與癌癥發生有關。但盡量避免以上不利的環境因素，對於預防復發肯定大有裨益。

       預測癌癥

       癌細胞是正常細胞突變來的，這是壹個多步驟過程，其間有許多突變的積累。從第一個癌細胞形成到臨床上形成瘤子，看得見摸得著時，大概有109-1010個癌細胞。不同的腫瘤，同一種腫瘤在不同的人，經歷的時間不同。

       如果癌細胞每4周分裂壹次，即一個變成2個，12周後變成4個，如此類推，一年以後大概有4000個，2年以後將達100多萬個。癌細胞很小，10萬個剛剛肉眼可以分辨，100萬個只不過比針頭大一點。當癌細胞增加到10億時，瘤體積才有葡萄大小，此時通過超聲、CT才可被查出來。如果腫瘤有高爾夫球大小，癌細胞數往往有1000億，一般已經歷3年以上了。在臨床上常見的腫瘤如果達拳頭到西爪大，重量達1公斤以上，這種腫瘤至少已長了4、5年了（圖4  ）。

圖4  癌腫生長過程

　　 胰腺癌被認為是預後極差的癌癥，轉移是死亡的主要原因。但即使是這樣“惡性”的癌癥，並非一開始就是那麽兇猛。據非常權威的雜誌《自然》（Nature）在2010年發表了一篇來自John-Hopkin大學的研究，作者研究了原發性和轉移性胰腺癌的基因組學，發現從細胞突變發生到形成非轉移性癌細胞至少需10年，到癌細胞獲得轉移能力，還需至少5年，此後平均2年內患者死亡。

　　我的肝腫瘤在手術時已有核桃大小，可能有上百億癌細胞了。如從1998年首次在超聲上發現“血管瘤”算起，也有8年了。看來我的癌腫長得是比較慢的。正是因為“慢”，在PET-CT發現我的“紅色”病灶後，憑我的專業知識，我就斷定，我的癌是“膽管性細胞癌”，因為只有這種癌在初期生長緩慢。

　　 我反思：我的癌能否更早地被發現呢？甚至，再更早，預測我會得癌呢？

　　2006年2月，我手術後不久，上海一位醫界朋友、著名的內科專家打來電話，說在五六年前看過我手相，預測5年後我有一個“坎”要過。“砍”是上海話，意思是會遭遇不幸，最可能是疾病。我大驚，因為這位朋友曾預測過上海一位著名醫學家，也是我非常尊敬的老師。這位醫學家患了癌癥開了刀，恢復得很好。但我這位朋友突然預測到他將會有生命危險。果然，3天後，這位醫學家病情突然惡化，2周後去世。他的預測在上海傳為“神話”。“那麽我能活下來嗎？”我問這位朋友，後來又請他再看我的手相，他說：“如果活過5年，就能活過83歲。”現在是我手術後6年，我希望這位朋友的話是對的。

　　迄今我都搞不清這位上海朋友看手相預測疾病的真諦。我找來幾本有關手相的書籍，其中有的書作者是中國著名中醫大學教授。但我始終未能學會其中“訣竅”。有人說中國的《易經》博大精深，可能會“算命”，我也讀了，仍然一頭霧水，不得其解。

　　在人類基因組破解的今天，“算命”看來會變成現實（圖5）。在美國，已有多家專門測定基因組預測疾病的公司。谷哥（Google）的創始人之一賽格.布林的妻子創立了基因測序公司，名字很怪，叫23andMe，“23”可能指人類23對染色體。他作為第一批受試者接受了全基因測序，結果顯示他患某些病的風險較高，另外一些病的風險則較低。他很高興，認為“無足輕重”。但他妻子又讓他接受檢測一個叫LRRK2的基因。這種基因的突變意味著患帕金森病的風險增加。結果顯示他有這種基因突變，預測他在到80歲時有74%的可能性會患上帕金森病。事實上，他的母親早些年就患這種病，她也是這種突變基因的攜帶者。布林沒有懊惱和恐懼，他表示要更珍惜生命，並鼎立支持研究帕金森病的治療。

圖5  基因位於DNA螺旋上。檢測基因組可預測疾病，包括癌癥的風險

　　再為你舉一個基因“算命”的故事。主人公是另一家基因公司的首席專家，叫傑弗裏.古爾徹。當時他48歲，自告奮勇親身體驗自己公司的DNA測試。結果發現他患前列腺癌的風險是一般人的1.9倍。這個結果讓他十分警惕，因為他的父親在68歲時患上前列腺癌。他去接受血液前列腺相關抗原PSA檢測，結果無異常，他又去接受前列腺超聲檢查，又在超聲引導下接受前列腺活檢，結果在12塊組織中有3塊被證明有癌。他接受了前列腺根治術。雖然這是不幸的事，但也是他的運氣，因為早期發現的前列腺癌後果相當好。

　　再舉一個例子。前面曾介紹過柯林斯，人類基因組計劃總指揮，美國NIH院長，他把自己作為個體化醫學新時代的向導，以一個普通客戶的身份，分別向美國三家DNA分析公司提供了自己的DNA樣本。結果顯示他患2型糖尿病、黃斑變性和特殊類型青光眼的可能性較大，而他姑媽在80多歲時就失明；他患前列腺癌的可能性比壹般人高40%，而他父親晚年就患這種癌癥；他還發現自己是兩種疾病的隱性基因攜帶者—α-1-抗胰蛋白酶缺乏癥和血色素沈著癥，前者會導致肺氣腫或肝病，後者可導致肝硬化、心臟衰竭和糖尿病。雖然他本身不會表現出這兩種病，但他的孩子患兩種病的風險很高。

　　上述列舉的三個實例，能否擴大到所有人群？英國的“生物銀行計劃”正在對500萬個人進行遺傳風險因子和醫學信息的評估。在未來的5年內，一個人全基因組測序的價格也許會降到1000美元以下。我相信，隨著健康教育的開展，基因“算命”遲早會為社會所接受，至少為一些高層次高文化者接受。由於環境在疾病的發生中起重要作用，知道了自己可能會患什麽病，改變環境和生活方式仍是有可能減少或避免疾病發生的。前述的柯林斯知道自己的測序結果後，生活方式發生了重大改變，包括控制飲食，增加運動，多吃魚，每天吃壹片阿司匹林，喝紅酒，定期體檢，希望這些“命中註定”的病盡可能推遲發生。

　　 反思我的膽管細胞癌，能否預測呢？在十幾年以前，要用基因測序預測在技術上幾乎不可能，現在有了可能。近年來，中國基因檢測技術有了飛躍進步，收集2毫升唾液，應用專門針對亞洲人的高通量zhonghua8芯片，可檢測海量信息（90萬個基因位點），再用RGTD數據庫及數據分析系統，以及國際風險評估算法，對遺傳數據進行分析，可對常見疾病8類91項進行定量預測，檢出率99%，準確性99.9%。其中，可對24種腫瘤進行預測（表1）。

　　表1   全基因組測序可預測的癌腫

　　一些明智人士，尤其有癌癥家族史者（事實上，大多數人的家族裏總會找到癌癥患者），應高度警惕癌癥發生。如果將這種檢測加入常規體檢中，則可謂是最完美的健康管理（表2）。例如乳腺癌家族成員，最好檢測BRCA1/2突變，結腸癌家族應檢測MLH1、2、3突變檢測。在美國，基因檢測和預防治療使得女性乳腺癌的發病率降低了70%，結直腸癌的發病率降低了90%。

　　表2  基因檢測和常槼體檢的比較

　　中國是參加人類全基因組測序的國家之一，在基因檢測方面與世界同步發展。僅收集2毫升唾液（圖5），應用高通量基因芯片技術平臺，就可進行基因組測定，再利用特殊數據分析系統對結果進行分析，可對8大類90多項疾病進行定量風險評估，對30多項個體特征狀況和12類120多種常用藥物的安全應用作出提示，平均檢出率99%，準確率>99.9%。

圖5  取唾液用特殊設備

筆者在取唾液

　　最近，我接受了全基因組測序，結果顯示我患幾種疾病，其中包括一種癌癥的風險較高，患大部分疾病的風險與一般人相似。對此，我很坦然，好的結果讓我高興，不好的讓我警惕，加以預防。結果還提示我的智商較高，有好奇心，幹事有毅力，這些不管是否準確，但覺得受到鼓舞，有一種欣慰感。我的全基因組被全部拷貝在一光盤裏，它將跟隨我終身，因為從父母遺傳下來的基因是永遠不會改變的。